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2001年度
| 2001年10月8日瑞典卡罗林斯卡医学院宣布,本年度诺贝尔生理或医学奖授予美国的利兰·哈特韦尔、英国的保罗·纳斯和蒂莫西·亨特,三名科学家所作出的重大贡献在于发现了具有调节包括酵母、植物、动物和人类等所有真核有机体中控制细胞周期的关键分子,这些基础性研究对研究细胞发育具有重要意义。 |
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保罗·纳斯(英) |
蒂莫西·亨特(英) |
利兰·哈特韦尔(美) |
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所谓细胞周期(cell cycle)是指连续分裂细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂结束所经历的整个过程。在这个过程中,细胞遗传物质复制并加倍,且在分裂结束时平均分配到两个子细胞中去。细胞周期又可以分为间期(interphase)和有丝分裂期(M phase)。从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂开始的时期就是间期。这一时期,在光学显微镜下看不到细胞有明显的变化,但此时期的细胞内却正在进行一系列的生化活动,主要的活动围绕制造完全相同的又一套遗传物质展开。这一期以DNA合成为标志,又分为G1期,S期和G2期。
通过对突变酵母细胞的研究,Hartwell和他的同事相继发现了一系列细胞分裂基因,即cdc(cell division cycle)基因。并进而指出,这些基因的表达受制于细胞中有关蛋白质和酶,通过在恰当的时间和位点出现这些调节蛋白和酶,使cdc基因激活,从而保证细胞周期中的关键事件高度准确的完成。在他工作的基础上,为更好描述细胞分裂的这种复杂调控机制,有研究者提出了所谓“细胞周期中心控制体系”的概念。实际上真核细胞分裂调控的本质是一系列细胞内信号传导通路中分子的磷酸化和去磷酸化过程,它由一系列与真核细胞分裂有关的基因表达产物组成,其中包括钙调素(calmodulin)、周期蛋白(cyclin)家族及周期蛋白依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)等。又尤以后二者广为人所关注。
对细胞分裂调控的研究早在20世纪80年代即已经取得进展,Tim Hunt在对海胆和海蛤胚胎发育早期卵裂细胞的研究中发现一个分子量约45-60KD的蛋白质在间期开始合成而在G2→M期达到高峰,又在M期结束后陡然下降,下一轮间期又重新合成,故此将其命名为周期蛋白(cyclin)家族。这一蛋白质可以诱导未成熟细胞进入M期,并发现在M期唯一需要合成的蛋白质就是这个周期蛋白,从而肯定这是一个起关键作用的调节蛋白。在此之前的70年代中,人们已经在Hela细胞和非洲爪蟾卵母细胞中发现存在可诱导有丝分裂和减数分裂的两种因子,并由于这二者在性质上十分相似,故统称之为“有丝分裂或减数分裂促进因子”(MPF),但在10年间,都未能将之纯化。1988年,终于实现了MPF的纯化,发现这是由分子量分别为32KD和45KD的二种蛋白质组成的复合物,其中45KD蛋白的测序发现,原来它就是周期蛋白。经过进一步的研究Nurse在1990年提出:从酵母到无脊椎动物一直到人类,其所有真核细胞中存在一个共同的M期启动调节机制——“M期启动调节的普遍机制”。至此,一整套认识细胞分裂增殖的逻辑和事实框架已经得到初步建立。
回顾一下细胞周期发现的历程,不难发现,Hartwell作为微生物学家,最先找到了用于研究真核细胞周期的合适模型——酵母细胞,同时他率先发现了cdc基因,为其后20年间细胞周期研究指明了方向——虽然他的这一工作的意义在10年后才真正显得尤为重要——并通过大量的研究为细胞周期理论的大厦奠定了基础。而Tim Hunt和Paul Nurse在完全不同的方向上进行的工作揭示了细胞周期中的关键分子及其作用,最终这些工作与Hartwell的研究相整和,使人们得到了有关细胞分裂的主要概念框架,从而为与真核细胞增殖及其基因调控机制相关的研究提供了重要的切入点。并且,也正是这些工作促成了对细胞增殖网络调节的精细认识。今天回头看去,这三位科学家的成就的确具有划时代意义。 |
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